Tóm tắt

1. Tính cấp thiết phải thực hiện nghiên cứu

Bệnh do Rickettsiaceae (Rickettsiosis) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính do các loài thuộc họ vi khuẩn Rickettsiaceae gây ra, bệnh xảy ra trên khắp thế giới và phổ biến nhất là ở châu Á [1], đặc biệt là những nơi có điều kiện khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới. Các loài Rickettsiaceae gây bệnh được lây truyền qua động vật trung gian như ve, bọ chét và chấy rận. Biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau từ bệnh nhẹ đến bệnh nặng gây tử vong nếu không được điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Dù có biểu hiện lâm sàng tương tự nhau, nhưng mỗi loài trong họ vi khuẩn Rickettsiaceae gây ra mỗi bệnh cảnh khác nhau, thường gặp là bệnh sốt mò (Scrub Typhus) do loài O. tsutsugamushi, nhóm bệnh sốt phát ban (Typhus Group) gồm 2 loài gây bệnh là R. prowazekii gây sốt phát ban chấy rận và R. typhi gây sốt phát ban bọ chét chuột, nhóm bệnh sốt đốm (Spotted Fever Group) gồm R. rickettsii và một vài loài khác gây bệnh.

Bệnh xảy ra khắp khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, đặc biệt ở Đông Nam Á. Trong đó, bệnh sốt mò chiếm một tỷ lệ lớn trong các ca bệnh ở châu Á. Theo báo cáo, khoảng 1 tỷ người sống trong các khu vực nguy cơ cao với hơn 1 triệu trường hợp mắc bệnh sốt mò được ghi nhận hàng năm [2].

Đông Nam Á khu vực có tỷ lệ nhiễm các bệnh do Rickettsiaceae cao, bao gồm nhóm bệnh sốt phát ban và bệnh sốt mò. Các quốc gia như Thái Lan, Myanmar, Campuchia, Lào và Việt Nam đã báo cáo nhiều trường hợp mắc bệnh do Rickettsiaceae. Rickettsiosis phổ biến nhất ở Đông Nam Á là sốt mò và đã gây ra nhiều đợt bùng phát dịch bệnh. Các nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ đáng kể (20 - 40%) nhập viện vì sốt cấp tính không rõ nguyên nhân (Acute Undifferentiated Fever - AUF) là do bệnh sốt mò [2][3][4].

Ở Việt Nam, dù đã có những nghiên cứu ban đầu, nhưng nhìn chung số lượng nghiên cứu còn rất ít vì bệnh cảnh đa dạng, khó chẩn đoán, và đặc biệt là do các xét nghiệm chẩn đoán như huyết thanh học, PCR không phổ biến. Do đó, sự hiểu biết về đặc điểm dịch tễ học, đặc biệt là loài nào gây bệnh vẫn chưa đầy đủ, thiếu dữ liệu chính thức. Các nghiên cứu hiện có cũng chỉ tập trung ở một số khu vực nhất định. Các nghiên cứu này đều cho thấy Rickettsiosis, đặc biệt bệnh sốt mò là một bệnh truyền nhiễm phổ biến và nguy hiểm, là nguyên nhân chính và chiếm tỷ lệ khá cao ở bệnh nhân AUF [5], đặc biệt ở miền Trung, nơi có nhiều đồi núi và khí hậu phù hợp cho bệnh phát triển [6].

Bệnh do Rickettsiaceae thường khó chẩn đoán, giai đoạn đầu thường bị sỏ sót và chẩn đoán nhầm với các bệnh khác như sốt xuất huyết dengue, nhiễm khuẩn huyết, sốt phát ban,…khiến bệnh thường diễn tiến nặng dần, gây tổn thương nhiều cơ quan như gan, phổi, thần kinh… [7], trong đó tổn thương gan thường gặp, dẫn đến diễn biến và tiên lượng xấu cho bệnh nhân [8].

Chẩn đoán bệnh ở miền Trung Việt Nam cho đến nay chỉ dựa vào dịch tễ, biểu hiện lâm sàng và có đáp ứng với điều trị thử. Xét nghiệm huyết thanh học chỉ có ở một số bệnh viện lớn, và cũng chưa có bằng chứng vi sinh vật học là loài vi khuẩn nào trong họ Rickettsiaceae gây ra bệnh.

Do đó, cần có nghiên cứu, xét nghiệm huyết thanh học và PCR để chẩn đoán chính xác bệnh, cũng như xác định được loài nào gây bệnh để biết được tỷ lệ nhiễm, sự khác biệt về lâm sàng, cận lâm sàng, tổn thương cơ quan…giữa các nhóm bệnh do các loài khác nhau gây ra. Qua đó, tìm hiểu đặc điểm của tổn thương gan và sự liên quan của tổn thương gan với diễn biến của bệnh.

2. Tổng quan tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài

2.1. Ngoài nước

Bệnh sốt mò là bệnh đã được chú ý nghiên cứu và báo cáo ở nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, Thái Lan, Ấn Độ, Đài Loan,… Các tác giả đã đi sâu nghiên cứu, tìm hiểu về đặc điểm phân bố dịch tễ, đặc điểm môi giới trung gian truyền bệnh, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các biến chứng của bệnh, các phác đồ kháng sinh điều trị và các yếu tố tiên lượng kết quả điều trị bệnh [9][10].

Bệnh sốt phát ban bọ chét chuột, hay được gọi tắt là sốt chuột, do R. typhi gây ra, lần đầu tiên được Mooser mô tả vào năm 1921, từ đó đến nay đã có nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu tìm hiểu về đặc điểm phân bố dịch tễ [11][12], biểu hiện lâm sàng [13][14] và biến chứng của bệnh [15], cũng như các phương pháp chẩn đoán và phác đồ điều trị bệnh [16]. Tuy nhiên đến nay vẫn chưa có vắc xin phòng bệnh và bệnh vẫn tản phát hoặc thành các ổ dịch nhỏ ở nhiều nơi trên thế giới. Các nghiên cứu đã cho thấy, bệnh sốt chuột là một trong những nguyên nhân gây bệnh quan trọng trong sốt chưa rõ nguyên nhân ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng [6][17][18].

Bệnh sốt đốm được Maxcy mô tả từ năm 1899, sau đó năm 1906 Ricketts đã phân lập được căn nguyên gây bệnh là R. rickettsii. Từ đó tới nay với sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử và xét nghiệm nuôi cấy tế bào, đã phát hiện ra nhiều loài Rickettsiaceae khác gây bệnh (hơn 32 loài), phân bố và gây bệnh ở khắp nơi trên thế giới, mang đặc trưng theo từng khu vực, địa phương [19]. Trong bối cảnh đó, các nhà nghiên cứu đã tập trung tìm hiểu về đặc điểm phân bố dịch tễ, về ổ chứa và môi giới trung gian truyền bệnh; về đặc điểm lâm sàng cũng như các kỹ thuật chẩn đoán xác định; về các biện pháp điều trị và phòng bệnh một cách hiệu quả [20]. Tuy nhiên vẫn còn nhiều điểm chưa rõ trong cơ chế bệnh sinh và các yếu tố dẫn đến bùng phát bệnh cũng như yếu tố nguy cơ nặng của bệnh. Vì vậy bệnh sốt phát ban và sốt đốm do Rickettsiaceae được coi là bệnh mới nổi và tái nổi, đang được các tác giả quan tâm nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới [19].

2.2. Trong nước

Trong những năm 1920 và đầu 1930, một số ca sốt mò lẻ tẻ được mô tả trong y văn về biểu hiện lâm sàng bao gồm sốt, có vết loét kèm theo nổi hạch tại chỗ, và phản ứng huyết thanh trong giai đoạn hồi phục dương tính với Proteus X19. Sau năm 1945, sốt mò trở thành vấn đề y tế quan trọng, gây những tổn thất đáng kể cho Quân đội Pháp về lực lượng: 5708 người bị bệnh và 158 ca tử vong. Những nơi được coi là vùng dịch sốt mò tiềm tàng tại Việt Nam là: Lạng Sơn, Sơn La, Đông Hà - Quảng Trị và Bến Cát - Bình Dương. Trong thập niên 1960 và 1970, đã có báo cáo về các trường hợp sốt mò ở các quân nhân Mỹ đồn trú ở miền Nam Việt Nam [21][22]. Ở miền Bắc Việt Nam, năm 1965, Bùi Đại và Nguyễn Hòe đã thông báo về 5 ca bệnh được chẩn đoán là sốt mò trên cơ sở vết loét đặc hiệu ngoài da và phản ứng huyết thanh OXK dương tính. Sau đó vụ dịch sốt mò đầu tiên được ghi nhận ở Sơn La vào tháng 6 năm 1965 với hàng trăm người bị bệnh. Cuối những năm 1990, một số nghiên cứu về bệnh sốt mò dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và xét nghiệm huyết thanh học (Weil - Felix hoặc ELISA) đã được thực hiện ở một số bệnh viện lớn như nghiên cứu của Đỗ Văn Thành và cộng sự tại Viện y học Lâm sàng các bệnh Nhiệt đới; Nguyễn Văn Sơn tại bệnh viện Nhi Trung ương; Nguyễn Trọng Chính tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108; Lê Văn An tại Bệnh viện Trung ương Huế [23][24][25][26][27]. Các nghiên cứu đã mô tả về đặc điểm lâm sàng, biến đổi cận lâm sàng của bệnh và kết quả điều trị bệnh. Năm 2001, tác giả Phạm Thanh Thủy đã tiến hành nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, phương pháp chẩn đoán và điều trị bệnh sốt mò [28], kết quả nghiên cứu cho thấy, bệnh sốt mò chiếm 3,5% trong số bệnh nhân vào viện điều trị và chiếm 33,5% trong số bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân được khảo sát. Các bệnh nhân đến từ 24 tỉnh từ biên giới phía Bắc và Tây Bắc đến các tỉnh Bắc Trung bộ. Bệnh nhân bị mắc bệnh vào tất cả các tháng trong năm, cao điểm nhất là từ tháng 5 tới tháng 11. Đa số (56,2%) là người làm ruộng và 72,9% sống ở nông thôn. Trong những năm gần đây, với sự phát triển của kỹ thuật sinh học phân tử (PCR) trong chẩn đoán, đã giúp chẩn đoán nhanh chóng và chính xác các bệnh do Rickettsiaceae gây ra.

Nghiên cứu của Nguyễn Vũ Trung và cộng sự (2017) thực hiện tại ở miền bắc Việt Nam xác định tỷ lệ lưu hành các kháng thể với các loài Rickettsiaceae ở trong bệnh viện và cộng đồng. Kết quả cho thấy, tỷ lệ IgG dương tính thấp đáng ngạc nhiên ở các bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán nhiễm Rickettsiaceae trước đó (9,14%), trong đó IgG dương tính với nhóm sốt phát ban (6,5%) cao hơn so với nhóm sốt mò (1,1%) và sốt đốm (1,7%). Nghiên cứu ở cộng đồng cũng cho thấy có sự lưu hành kháng thể với cả ba nhóm bệnh do Rickettsiaceae với tỷ lệ khác nhau theo từng khu vực [29]. Tuy nhiên chưa có báo cáo về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng bệnh do Rickettsiaceae khác ở Việt Nam.

2.3. Hạn chế của các nghiên cứu đã có tại Việt Nam

Các nghiên cứu dịch tễ về huyết thanh học ở trên đã cho thấy ở miền Bắc Việt Nam có sự lưu hành của cả ba nhóm bệnh Rickettsiaceae. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây mới chỉ mô tả về các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh sốt mò, rất ít nghiên cứu về bệnh sốt chuột. Chúng ta chưa biết về sự tồn tại, lưu hành, phân bố của các loài Rickettsiaceae khác nhau và tác nhân nào là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất ở Việt Nam cũng chưa từng được xem xét. Các nghiên cứu cũng chưa đề cập đến đặc điểm sinh học phân tử của các loài Rickettsiaceae gây bệnh và mối liên quan giữa đặc điểm mỗi loài với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng của bệnh.

Nghiên cứu ở miền Trung lại càng ít hơn với những hạn chế như trên, đó là chủ yếu nghiên cứu về sốt mò, chưa đi sâu về phân loài gây bệnh, từ đó thiếu thông tin về 2 nhóm bệnh còn lại trong 3 nhóm bệnh do Rickettsiaceae là nhóm bệnh sốt phát ban và nhóm bệnh sốt đốm. Nghiên cứu cũng chỉ mô tả được đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, mà chưa mô tả được nhiều về tổn thương các cơ quan, đặc biệt là tổn thương gan, cũng như mối liên quan giữa tổn thương cơ quan với diễn biến, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh.

Do đó, cần tiến hành nghiên cứu để bên cạnh tìm hiểu về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng đặc trưng của các bệnh do Rickettsiaceae gây ra; cần tìm hiểu thêm về loài nào gây ra bệnh, bệnh cảnh giữa các loài có gì khác nhau; tổn thương cơ quan nào hay gặp và có liên quan gì đến diễn biến và tiên lượng bệnh. Qua đó, sẽ cung cấp thêm kiến thức khoa học giúp bác sĩ lâm sàng định hướng chẩn đoán và điều trị bệnh sớm, từ đó hạn chế biến chứng và giảm tỷ lệ tử vong của các bệnh do Rickettsiaceae gây ra ở miền Trung cũng như cả nước.

3. Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh do Rickettsiaceae

4. Chọn mẫu:

Bệnh nhân điều trị nội trú, có xét nghiệm dương tính với huyết thanh học hoặc PCR của vi khuẩn họ Rickettsiaceae.

5. Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả

6. Cỡ mẫu: Khoảng 80 - 100 bệnh nhân

7. Tiêu chuẩn chọn mẫu:

Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu này nếu đáp ứng tiêu chuẩn về lâm sàng, tiêu chuẩn về xét nghiệm và đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lâm sàng, gồm tiêu chuẩn A hoặc B hoặc C

Tiêu chuẩn A: khi bệnh nhân thỏa mãn cả 3 tiêu chí sau

1) Tuổi: Từ 15 tuổi trở lên;

2) Nhiệt độ nách ≥37,5˚C;

3) Có ít nhất một trong bốn biểu hiện: vết loét, phát ban da, hạch to, gan/lách to.

Tiêu chuẩn B: khi bệnh nhân thỏa mãn cả 2 tiêu chí sau

1) Tuổi: Từ 15 tuổi trở lên;

2) Sốt cấp tính không rõ nguyên nhân.

Tiêu chuẩn C: khi bệnh nhân thỏa mãn cả 3 tiêu chí sau

• Tuổi: Từ 15 tuổi trở lên;
• Nhiệt độ nách ≥37,5˚C;

3) Có yếu tố dịch tễ nghi ngờ (đi rừng, tiếp xúc với động vật chân đốt như ve, mò, bọ chét…).

Tiêu chuẩn xét nghiệm: Bệnh nhân có một trong các xét nghiệm sau

          1) PCR Rickettsiaceae máu dương tính

          2) PCR Rickettsiaceae vết loét dương tính

          3) IgM Rickettsiaceae huyết thanh dương tính

          4) Hiệu giá IgG Rickettsiaceae huyết thanh tăng trên 2 lần sau 2 - 4 tuần.

8. Địa điểm nghiên cứu:

- Khoa Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Trung ương Huế

- Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Đa khoa Khu vực miền núi phía Bắc Quảng Nam

9. Cách chọn mẫu:

Tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu sẽ được chọn.

Thu thập các thông tin cơ bản về hành chính, tiền sử và các biểu hiện lâm sàng.

Bệnh nhân được lấy 2ml máu toàn phần (mẫu A) rồi đưa đến Khoa Xét nghiệm ly tâm, tách huyết thanh, bảo quản ở tủ âm 20⁰C; sau đó vận chuyển đến Labor Vi sinh, Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.

Bệnh nhân được lấy bệnh phẩm từ vết loét, bảo quản rồi vận chuyển đến Labor Vi sinh, Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.

Theo dõi quá trình điều trị, các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng (CTM, AST, ALT, bilirubin, albumin, ure, creatinine, X-quang phổi, siêu âm bụng), ghi nhận các dấu hiệu tổn thương gan trên lâm sàng và xét nghiệm (AST, ALT, bilirubin, albumin, siêu âm bụng…), biến chứng và kết quả điều trị của bệnh nhân.

Bệnh nhân được chỉ định tái khám, lấy mẫu máu lần 2 (mẫu B) sau 3 tuần tính từ ngày lấy mẫu máu A.

10. Xét nghiệm PCR và huyết thanh

Labor Vi sinh, Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.

11. Các biến số nghiên cứu:

          Thông tin chung: tuổi, giới, bệnh kèm, nghề nghiệp, nơi sinh sống.

          Dịch tễ: đi rừng, tiếp xúc với động vật chân đốt như ve, mò, …

          Biểu hiện lâm sàng: sốt, vết loét, hạch to, gan/lách to, phát ban da.

          Xét nghiệm cận lâm sàng: bạch cầu máu, tiểu cầu, CRP, gan, thận, X-quang phổi, siêu âm bụng.

          Kết quả xét nghiệm: PCR, huyết thanh.

          Tổn thương cơ quan: gan, thận, thần kinh…

          Tổn thương gan: lâm sàng, xét nghiệm (AST, ALT, bilirubin, albumin, siêu âm bụng…)

          Kết quả điều trị.

12. Trình tự tiến hành:

 - Chọn và theo dõi bệnh nhân có tiêu chuẩn lâm sàng

- Thu thập dữ liệu hành chính, dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng.

- Thu thập mẫu, lưu tại Labor Vi sinh để xét nghiệm huyết thanh, PCR

- Đưa vào nghiên cứu các đối tượng đáp ứng đủ tiêu chuẩn chọn mẫu