Tóm tắt
Xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản là biến chứng nghiêm trọng của xơ gan do tăng áp cửa, chiếm 30-70% ở bệnh nhân xơ gan và 70% trong xuất huyết tiêu hóa cao, có nguy cơ tử vong khoảng 20% và tái phát 5-15% mỗi năm ở bệnh nhân xơ gan. Nguy cơ chảy máu của giãn tĩnh mạch liên quan đến kích thước giãn tĩnh mạch và các yếu tố dự đoán khác gồm xơ gan mất bù (Child Pugh B và C), và sự hiện diện của chấm đỏ trên bề mặt giãn tĩnh mạch. Thắt giãn tĩnh mạch bằng vòng cao su và dự phòng bằng chẹn beta không chọn lọc là điều trị được khuyến cáo trong vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Tuy nhiên, tỷ lệ tái chảy máu trong 5 ngày đầu chiếm khoảng 10-15% và 8-35% nếu không điều trị dự phòng sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản trong vòng 2 năm. Đặc biệt, tái chảy máu trong vòng 6 tuần đầu sau thắt có thể chiếm 30-40% góp phần tăng tỉ lệ tử vong của biến chứng này lên 15-31,6%. Để phân tầng nguy cơ trong chảy máu do giãn tĩnh mạch, các thang điểm tiên lượng kinh điển như Child-Pugh, MELD, AIMS65 hay Rockall được khuyến cáo. Tuy nhiên, các thang điểm này không đáp ứng đủ tiêu chuẩn trong tiên lượng kép gồm tỉ lệ tái chảy máu và tử vong. AIMS65 là thang điểm có giá trị tiên lượng tái chảy máu trung bình, nhưng được đánh giá cao trong dự báo nguy cơ tử vong ngắn hạn 5 ngày và trong vòng 6 tuần ở bệnh nhân vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và tiên lượng tử vong dài hạn 6 tháng. MELD-Na là công cụ tiên lượng các biến chứng muộn tốt so với thang điểm MELD và Child Pugh. MELD-Na vượt trội trong tiên lượng tái chảy máu và tử vong ở tháng thứ 3 và 1 năm. Do đó, AIMS65 và MELD-Na là hai thang điểm tối ưu để dự đoán tử vong 6 tuần so với MELD và Child Pugh. Tuy nhiên, các công cụ dựa vào các thông số cận lâm sàng phản ánh suy giảm chức năng gan, không phản ánh mức độ của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, và các yếu tố liên quan đáp ứng và tuân thủ điều trị trong thời gian dài. Hơn nữa, thiếu tính linh hoạt để theo dõi sự biến thiên của bệnh lý trong các khoảng thời gian dài hạn. Do đó, các thang điểm tiên lượng cổ điển thiếu sự tương tác đa chiều của nhiều yếu tố trong chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản gồm nguyên nhân, lâm sàng, suy chức năng gan, độ nặng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đáp ứng điều trị và tuân thủ điều trị để đưa ra dự báo chính xác và nhạy bén hơn.
Do đó, chúng tôi chọn đề tài “Xây dựng mô hình tiên lượng tái chảy máu và tử vong ở bệnh nhân xơ gan mất bù có vỡ giãn tĩnh mạch thực quản” để làm đề tài luận án nghiên cứu sinh, chuyên ngành nội khoa với mục tiêu của nghiên cứu gồm:
- Xây dựng mô hình tiên lượng tái chảy máu (tiêu chí chính) và tử vong (tiêu chí phụ) dựa vào thuật toán hồi quy sống còn Cox ở bệnh nhân xơ gan mất bù có chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản.
- Kiểm định hiệu năng và độ chuẩn xác của mô hình tiên lượng được xây dựng ở bệnh nhân xơ gan mất bù có chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản.
- So sánh giá trị dự báo tái chảy máu và tử vong của mô hình mới với các thang điểm MELD-Na và AIMS65.
II.TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa do xơ gan và biến chứng chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
2.1.1. Định nghĩa và dịch tễ học xơ gan
2.1.2. Sinh bệnh học của tăng áp cửa trong xơ gan và cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
2.1.3. Bệnh sinh của vỡ giãn tĩnh mạch
2.2. Gánh nặng lâm sàng và tác động của các can thiệp trong chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
2.2.1. Gánh nặng lâm sàng của chảy máu tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
2.2.2. Tác động của các biện pháp can thiệp trong chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
2.3. Tái chảy máu và tử vong trong ở bệnh nhân xơ gan mất bù
2.3.1. Định nghĩa và phân loại tái chảy máu
2.3.2. Nguyên nhân tái chảy máu sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản
2.3.3.Các yếu tố nguy cơ của tái chảy máu sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản
2.4. Các hệ thống mô hình tiên lượng tái chảy máu và tử vong do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan mất bù và các nghiên cứu liên quan
2.4.1. Hệ thống thang điểm tiên lượng kinh điển và giới hạn
a.Thang điểm Child-Pugh (CTP)
b.Thang điểm MELD (Model for End-Stage Liver Disease)
- Thang điểm Rockall, Glasgow Blatchford và AIMS65
2.4.2. Các mô hình tiên lượng hiện đại và ứng dụng trí tuệ nhân tạo
a.MELD-Na và MELD 3.0
b.PALBI và ALBI
- Ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong xây dựng mô hình tiên lượng xơ gan có chảy máu do giãn tĩnh mạch
- Mô hình Random Forest
- Mô hình XGBoost (XGB)
2.5. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu sử dụng các thang điểm MELD-Na, MELD 3.0 và PALBI, ALBI trong tiên lượng tử vong và tái chảy máu do giãn tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ gan trong thời gian ngắn hạn.
Nghiên cứu của Mã Phước Nguyên và Phan Trung Nhân (2025) so sánh MELD-Na với Child-Pugh và MELD trong dự báo chảy máu tái phát sớm trong vòng 5 ngày đầu và tử vong trong 6 tuần và 3 tháng. Kết quả: MELD -Na vượt trội so với 2 tháng điểm MELD và Child-Pugh trong tiên lượng tái chảy máu sớm và tử vong trong 6 tuần và 3 tháng.
Nghiên cứu của Phạm Quế Trâm và Võ Duy Thông sử dụng MELD 3.0 để tiên lượng tử vong ở bệnh nhân xơ gan có vỡ giãn tĩnh mạch cấp ghi nhận sự vượt trội của MELD 3.0 trong tiên lượng tử vong ngắn hạn 6 tuần so với các thang điểm truyền thống AIMS65 và GBS với ngưỡng cắt của MELD 3.0 ≥ 20 giúp dự đoán tỉ lệ tử vong trong 6 tuần ≥ 25% (độ nhạy 69,1% và độ đặc hiệu 83,5%).
Nghiên cứu của Dương Quang Huy, Nguyễn Văn Chung và Định Tiến Đồng (2023) đánh giá hệ thống điểm ALBI (albumin, bilirubin, INR), PALBI (Tiểu cầu, albumin, bilirubin và INR), AIMS65, MELD, Child Pugh trong tiên lượng tái chảy máu và tỉ lệ tử vong nội viện trên bệnh nhân xơ gan có chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cấp cho thấy ALBI và PALBI có giá trị tiên lượng tái chảy máu tốt hơn Child Pugh, MELD, AIMS65 với AUROC <0,7. Đối với tiên lượng tử vong nội viện, chỉ số ALBI, PALBI, MELD và AIMS65 có giá trị cao so với Child Pugh, nhưng không có sự khác biệt ý nghĩa thống kê giữa các chỉ số trên. Do đó, chỉ số ALBI, PALBI, MELD và AIMS65 có giá trị tiên lượng tương đương trong dự đoán tỉ lệ tử vong nội viện, trong khi ALBI và PALBI có giá trị tiên lượng tái chảy máu sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản.
Các thang điểm nghiên cứu áp dụng tại Việt Nam là tiến cứu ngắn hạn trên cỡ mẫu đơn trung tâm và không đảm bảo được tính chính xác toàn diện trong cả 2 mục tiêu tiên lượng tái chảy máu và tử vong trong thời gian dài đối với bệnh nhân xơ gan có vỡ giãn tĩnh mạch. Mặt khác, các thang điểm chưa tích hợp tất cả các yếu tố liên quan nguyên nhân, lâm sàng, suy chức năng gan, tăng áp cửa, điều trị để đánh giá toàn diện nguy cơ tái chảy máu và tử vong.
Ngoài ra, phương pháp nghiên cứu chủ yếu là phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến. Kết quả là các thang điểm cũ (như AIMS65 hay MELD) có khả năng tiên đoán tử vong ở mức khá đến tốt (AUROC 0.75 - 0.85), nhưng năng lực dự báo biến cố tái chảy máu sớm ở mức kém hoặc không có ý nghĩa phân định (AUROC < 0.65). Do đó cần có các nghiên cứu đột phá nhằm khắc phục nhược điểm cốt lõi này trong thực hành lâm sàng tiêu hóa tại Việt Nam.
III.KẾ HOẠCH
Dự kiến 3 năm
Thời gian
Công việc
Ghi chú
5/2026-7/2026
-Hoàn tất đề cương nghiên cứu
-Thông qua hội đồng Y Đức Trường Đại học Y Dược Huế và Bệnh viện Trung ương Huế.
-Thu thập số liệu, điều chỉnh nếu có
-Dự kiến 5/2026
-Dự kiến 7/2026
-Từ 7/2026
8/2026-2/2028
Thu thập số liệu
3/2028-12/2028
Xử lý số liệu
Viết báo cáo kết quả nghiên cứu
Đăng báo các bài báo nhỏ có liên quan đề tài nghiên cứu
Trình bày/ bảo vệ kết quả nghiên cứu
- I Phương pháp nghiên cứu
4.1.Đối tượng nghiên cứu
Quần thể nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan mất bù có chảy máu tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (GTMTQ) lần đầu tại khoa Nội Tiêu hóa- Bệnh viện Trung ương Huế và khoa Nội Tổng hợp- Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Huế, và điều trị bằng thắt vòng cao su qua nội soi tại Phòng Nội soi-Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Trung ương Huế và Trung tâm Nội soi-Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
- Tiêu chuẩn chọn bệnh
Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn sau:
- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên (≥ 18 tuổi)
- Được chẩn đoán xơ gan mất bù có chảy máu tiêu hóa cấp tính do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và có/ không được can thiệp GTMTQ cấp cứu hoặc bán cấp để cầm máu và có dự phòng tái phát.
-Bệnh nhân (hoặc người đại diện hợp pháp) đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan mất bù
Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh học (siêu âm bụng có hình ảnh nhu mô gan thô, bờ không đều, lách lớn) và được xác định là ở giai đoạn mất bù khi có sự hiện diện của ít nhất một trong các biến cố lâm sàng sau:
- Cổ trướng (báng bụng) phát hiện qua thăm khám lâm sàng hoặc siêu âm/CT-scan.
- Bệnh não gan
- Chảy máu tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch (thực quản/dạ dày).
- Vàng da có ý nghĩa lâm sàng (Bilirubin máu > 17 umol/l kèm suy giảm chức năng gan) (98).
- Tiêu chuẩn chẩn đoán chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
Tiêu chuẩn chẩn đoán chảy máu tiêu hóa trên do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản gồm một trong các dấu hiệu sau:
+ Nhìn thấy máu đang chảy (phun thành tia hoặc rỉ rả) trực tiếp từ điểm vỡ trên tĩnh mạch thực quản giãn.
+ Dấu hiệu chảy máu tiêu hóa gần đây: cục máu đông hoặc nút tiểu cầu (white nipple) trên bề mặt giãn tĩnh mạch thực quản.
+ Giãn tĩnh mạch thực quản rõ ràng kèm có máu đọng trong lòng dạ dày mà không phát hiện thêm bất kỳ nguồn chảy máu tổn thương nào khác (như loét dạ dày-tá tràng, rách tâm vị).
- Chảy máu tiêu hóa trên không do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản (do loét dạ dày tá tràng, rách Mallory-Weiss, ung thư.)
- Không xơ gan hoặc xơ gan còn bù
- Tiền sử can thiệp điều trị giãn tĩnh mạch trước đó: chích xơ, thắt vòng cao su hoặc phẫu thuật.
- Đã có tiền sử đặt shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh (TIPS) hoặc phẫu thuật cắt lách.
-Đồng mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), các tổn thương gan thứ phát, hoặc có huyết khối tĩnh mạch cửa tại thời điểm nhập viện.
- Giãn tĩnh mạch thực quản bẩm sinh
- Chống chỉ định với nội soi thực quản dạ dày (suy tim, khó thở, rối loạn nhịp tim, phụ nữ có thai, huyết động không ổn định).
-Bệnh án không đầy đủ dữ liệu (khuyết thiếu > 20% các biến số lâm sàng/cận lâm sàng độc lập trọng yếu).
- Bệnh nhân từ chối nội soi dạ dày thực quản hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu đoàn hệ (cohort) kết hợp hồi cứu và tiến cứu. Bệnh nhân được theo dõi dọc trong thời gian 6 tháng tính từ thời điểm thắt GTMTQ lần đầu. Trong đó, tỷ lệ phân bổ dự kiến giữa nhóm bệnh nhân thu thập hồi cứu (từ hồ sơ bệnh án cũ) và nhóm tiến cứu (thu thập mới trong thời gian nghiên cứu) là 7:3. Mô hình tiên lượng được xây dựng trên nhóm nghiên cứu (hồi cứu và tiến cứu) và được kiểm định nội bộ bằng kỹ thuật lấy mẫu lại Bootstrapping.
- Cách chọn mẫu
Chọn mẫu liên tục có mục đích theo 2 giai đoạn: hồi cứu và tiến cứu
- Tính cỡ mẫu nghiên cứu
- Cỡ mẫu cho mục tiêu ước lượng tỷ lệ
Công thức tính ước lượng bệnh nhân trong quần thể nghiên cứu được tính như sau:
n: cỡ mẫu tối thiểu cần thiết
Zα/2 là trị số tùy thuộc mức tin cậy mong muốn. Với độ tin cậy 95% (a= 0,05), Zα/2=1,96.
p là ước đoán tỷ lệ tái chảy máu sau thắt giãn tĩnh mạch thực quản. Theo nghiên cứu của Mostafa, tỉ lệ tái chảy máu là 20,54% (hay p = 0,2054) (63).
d: Mức chính xác nghiên cứu (cho phép đến 0,1). Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn d = 0,1.
Vậy, uớc lượng cỡ mẫu:
Như vậy, để tính toán tỷ lệ đơn thuần, nghiên cứu cần tối thiểu 63 bệnh nhân.
- Cỡ mẫu cho mục tiêu xây dựng mô hình dự báo
Đối với các nghiên cứu phát triển mô hình tiên lượng đa biến, cỡ mẫu bị chi phối bởi số lượng biến số dự báo. Theo quy tắc theo kinh nghiệm, để tránh hiện tượng quá khớp, một mô hình cần tối thiểu 10 biến cố cho mỗi biến số dự báo được đưa vào phân tích (tiêu chuẩn 10 EPV - Events Per Variable).
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ biến cố (tái chảy máu) dự kiến là khoảng 20%. Để xây dựng một mô hình tối ưu bao gồm từ 5 đến 7 biến số độc lập trọng yếu, chúng tôi cần tối thiểu 50 - 75 biến cố. Suy ra, cỡ mẫu tổng quát yêu cầu từ 250 - 375 bệnh nhân.
Dựa trên yêu cầu của mô hình đa biến, chúng tôi chọn cỡ mẫu nghiên cứu thực tế là khoảng 300 bệnh nhân xơ gan mất bù có chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản.
4.3. Sơ đồ nghiên cứu
